Ботулотоксин в неврологической практике

Ботулинотерапия двигательных нарушений

Ботулинотерапия двигательных расстройств представляет сегодня отдельный, хорошо изученный раздел неврологии. Научным и клиническим аспектам ботулотоксина посвящено множество исследований и фундаментальных монографий, в том числе в России. Не будет преувеличением сказать, что именно начало применения ботулотоксина дало всплеск интереса к изучению патофизиологии фокальных дистоний и других дискинезий.

Фокальные дистонии

Термин «дистония» используется для описания неврологического синдрома, характеризующегося продолжительными мышечными сокращениями, часто приводящими к повторяющимся деформирующим движениям и устойчивым патологическим позам в вовлеченных областях тела. История изучения клиники, морфологии, этиологии и патофизиологии дистонии насчитывает более ста лет, с того момента, когда в 1887 г. H. Wood в учебнике по нервным болезням описал лицевую и оро-мандибулярную дистонию. С 1983 г. для лечения дистонии стали использовать высокие дозы холинолитиков, в 1985 г. А. Scott впервые применил локальные инъекции ботулотоксина для лечения блефароспазма. В 1989 г. Ozelius локализовал ген аутосомно-доминантной дистонии на хромосоме 9q32—34.

Наиболее распространенными формами фокальных дистоний являются краниальная дистония (КД), включающая синдромы блефароспазма, оро-мандибулярной дистонии, ларингеальной и фарингеальной дистонии, цервикальная дистония (ЦД), писчий спазм (ПС) и другие «профессиональные» дистонии (у машинисток, телеграфистов, музыкантов и др.). Редкой формой является фокальная дистония стопы. Фокальные дистонии поражают лиц трудоспособного возраста, высока степень социальной дезадаптации и инвалидизации больных вследствие формирования у них выраженного функционального дефекта (функциональной «слепоты» при блефароспазме, нарушения речи, жевания и глотания — при оро—мандибулярной и фарингеальной дистонии, голосообразования — при ларингеальной дистонии, удержания головы в прямом положении — при цервикальной дистонии, нарушения письма — при писчем спазме и т.д.). Подавляющее большинство больных как с идиопатической, так и с симптоматической дистонией нуждаются в терапии, являющейся неспецифической и воздействующей на симптомы, а не на причины заболевания, которые до сих пор остаются нераскрытыми.

Неспецифическая терапия может быть подразделена на три типа:

1. системная и местная фармакотерапия;
2. хирургические вмешательства;
3. физические методы и методы поведенческой модификации, обратная связь и другие виды афферентных и релаксационных воздействий.

Для лечения дистонии применялись различные группы препаратов, воздействующих на обмен дофамина, катехоламинов, ацетилхолина, серотонина, ГАМК и других биологически активных веществ. Практика показывает, что их средняя терапевтическая эффективность не превышает 20—30%, и их влияние носит, как правило, временный характер. Наилучшие результаты в отдельных случаях достигнуты при применении холинолитиков (дексэтимида, тригексифенидила, триперидена, биперидена), а также сочетания препаратов ГАМК-ергического действия клоназепама и баклофена. Значительно меньшую роль в лечении дистонии играют нейролептики, агонисты дофамина и другие препараты, особенно в сравнении с терапией ботулотоксином.

Хирургические методы лечения включают стереотаксические операции (таламотомию, паллидотомию), высокочастотную стимуляцию ядер таламуса и бледного шара, а также периферические операции (цервикальную радикотомию, декомпрессию добавочного нерва, селективную денервацию и ризотомию, миоэктомию). Однако лечебный эффект этих воздействий часто носит временный характер, к тому же сопряжен с высоким риском функциональных нарушений, особенно после двусторонних операций на головном мозге (парезы, дизартрия, дисфагия, психические нарушения). Обычно хирургическое лечение применяется в случаях стойкой терапевтической резистентности к системной и локальной фармакотерапии. К методам локальной денервационной фармакотерапии относятся внутримышечное введение препаратов ботулинического токсина, спирт-новокаиновой смеси и фенола. Инъекции фенола имеют побочные эффекты в виде стойких дизестезий, поэтому не получили широкого распространения, несмотря на низкую стоимость. Спиртовые блокады болезненны, и их эффект кратковременен.

Наиболее распространенным в мире способом лечения фокальных дистоний являются повторные локальные инъекции токсина ботулизма. Предпочтительнее, чтобы лечение фокальных дистоний ботулотоксином проводил врач-невролог, специализирующийся и имеющий опыт и интерес в области двигательных расстройств, поэтому следует приветствовать организацию амбулаторных клинических центров двигательных расстройств и ботулинотерапии, каковым в России неформально, но по сути является Клиника нервных болезней им. А. Я. Кожевникова ММА имени И. М. Сеченова. Дозировки препаратов БТА и единицы активности Диспорта и Ботокса (измеряемые в мышиных единицах действия) индивидуальны, но в клинической практике наиболее оптимальным является соотношение Диспорт: Ботокс = 3–4 ЕД : 1 ЕД. Оптимальная доза для локального внутримышечного введения при лечении блефароспазма составляет 120–200 ЕД Диспорта на 1 процедуру, при лечении спастической кривошеи — 500–800 ЕД Диспорта (на 1 процедуру). Инъекции повторяются 2–3 раза в год, однако нередки случаи, когда повторные инъекции индуцируют ремиссию в течении заболевания и последующие инъекции могут производиться по мере необходимости (иногда 1 раз в 2—3 года). Настоящая статья не является методическим руководством по применению ботулотоксина, поэтому мы не приводим в данной публикации всех деталей процедуры, которые изучаются на специальных тренингах для врачей-неврологов. Но для примера — дозировки и точки инъекций раствора препарата Диспорт при лечении блефароспазма и цервикальной дистонии.

Начальной рекомендуемой дозой при лечении цервикальной дистонии является 500 ЕД Диспорта. Препарат разводится в 1 мл р-ра хлорида натрия. Инъекции проводятся внутримышечно. Общая доза разделяется соответственно в зависимости от состояния пораженных мышц и типа кривошеи.

Гемифациальный спазм (ГФС) — периферический миоклонический гиперкинез, проявляющийся кратковременными непроизвольными сокращениями мышц одной половины лица, иннервируемых лицевым нервом (все мимические мышцы, m. platyzma и m.stapedius в среднем ухе). Самая частая причина ГФС — раздражение или компрессия корешка лицевого нерва в месте его выхода из Варолиева моста аномально расположенной артерией на основании мозга. Кроме того, другие процессы в области мосто-мозжечкового угла (опухоль) могут проявляться симптомами ГФС, поэтому нейровизуализация (МРТ головы) должна проводиться каждому пациенту для исключения объемного процесса. ГФС возникает в зрелом возрасте, чаще у женщин, и в 70—90% — на левой половине лица. Стойкий эффект может дать хирургическое лечение — микроваскулярная декомпрессия, однако операция на задней черепной ямке всегда связана с риском для жизни. Инъекции ботулотоксина являются средством выбора для большинства больных ГФС. Тактика инъекций — такая же, как при блефароспазме, но только с одной стороны. Доза Диспорта — 60–100 ЕД на 1 процедуру.

Лечение спастичности и детского церебрального паралича — всегда этапное, комплексное, предпочтительнее, чтобы оно проводилось в специализированных центрах, где ботулотоксину отведена своя ключевая роль в ряду других реабилитационных методик. Задачи лечения ботулотоксином спастичности у взрослых должны быть реалистичными: улучшение функциональных возможностей, лечение боли и мышечных спазмов, облегчение физиотерапевтических занятий, облегчение ухода за обездвиженным больным, устранение косметического дефекта, улучшение функциональных возможностей в лечении нарушений мочеиспускания (спазм сфинктера); в итоге — как можно более ранняя активизация больного.

Функциональные результаты применения БТА в лечении спастичности очевидны: увеличение скорости ходьбы, длины шага, увеличение функциональных возможностей руки, улучшение управления инвалидной коляской, облегчение обслуживания обездвиженных больных, предупреждение скелетно-мышечных осложнений (контрактур, подвывихов, мышечных спазмов и др.) и косметических дефектов. Цели лечения спастичности при ДЦП можно разделить на краткосрочные и долгосрочные. Краткосрочные — улучшить функцию конечности, уменьшить боль и дискомфорт, улучшить самообслуживание. Долгосрочные — предотвратить изменения в мышечной ткани, удлинить мышечные волокна, улучшить рост конечности, предотвратить развитие динамичных и фиксированных контрактур, предотвратить изменения в сухожилиях, деформации и дистопии суставов и скелета в более позднем периоде, избежать или отодвинуть сроки операции. Применение ботулотоксина при ДЦП показано при относительной сохранности функции мышц, в случаях динамичной (не фиксированной) контрактуры, при возможности использования в реабилитации функции мышц синергистов и антагонистов, при сохранности мотивационного поведения.

Приказом МЗ и СР от 29.11.2004 № 288 приняты амбулаторно-поликлинические стандарты медицинской помощи больным детским церебральным параличом. В России ботулотоксин включен в обязательном порядке в стантарт лечения ДЦП.

Ботулотоксин в эстетической неврологии

Инъекции препаратов токсина ботулизма для временного устранения мимических морщин лица в настоящее время являются очень распространенной эстетической процедурой. Однако при всей простоте и очевидности эстетического результата процедура инъекции ботулотоксина — это всегда воздействие на нервную систему, от периферической нервной терминали до центральных ее отделов, поэтому вмешательство в деятельность нервной системы требует от врача-эстетиста как дополнительной ответственности, так и дополнительных неврологических знаний. Эта важнейшая область эстетической медицины в полной мере является эстетической неврологией.

В эстетической медицине ботулотоксин наиболее широко используется для коррекции мимических морщин, возникающих вследствие гиперактивности мимических мышц. Основная функция мимических мышц — невербальная коммуникация, передача эмоций человека или, наоборот, попытка скрыть их с помощью сознательного сдерживания мимических движений. У детей и лиц молодого возраста складки кожи, связанные с мимическим движением мышц при смехе, плаче, огорчении, внимании, гневе и других эмоциях, расправляются тотчас же после окончания сокращения соответствующих мышц. У взрослых в тех участках, где наиболее часто возникают складки, образуются морщины, имеющие индивидуальный рисунок у каждого человека. Помимо мышечных сокращений, на степень образования морщин влияют такие факторы, как действие гравитации, внешней среды, инсоляции, состояние подкожной соединительной ткани, водно-солевой баланс и алиментарный фактор, а также профессиональная деятельность, психические особенности и многое другое.

Мимические мышцы верхней половины лица, имеющие большое «терапевтическое окно», являются областями оптимальной коррекции ботулотоксином. Типичные морщины в этой зоне — горизонтальные складки на лбу, вертикальные складки на переносице («морщины гнева») и радиальные морщины вокруг глаз («гусиные лапки»). Мышцы нижней половины лица по сравнению с верхней имеют меньшее терапевтическое «окно» для ботулотоксина, поэтому коррекция мимических складок нижней половины лица нередко сопряжена с риском развития нежелательной слабости мышц, нарушения улыбки и артикуляции и на практике применяется гораздо реже, чем коррекция верхней половины лица.

Оценка деталей анамнеза и неврологического статуса является необходимым и важным этапом перед проведением процедуры инъекции ботулотоксина, поскольку мимические морщины могут отражать нарушения как периферической, так и центральной иннервации лицевых мышц. При осмотре нередко обнаруживается асимметрия лица, поэтому для решения вопроса о том, является ли она исходной, физиологической, или приобретенной вследствие травм, операций, поражения лицевого нерва при манипуляциях на лице, невропатии лицевого нерва, герпетического поражения и других причин, необходимо детально изучить анамнез и проверить силу мимических мышц и симметричность их сокращения во время выполнения стандартных мимических проб.

Нейропатия лицевого нерва (НЛН) — довольно распространенное заболевание. Основные причины поражения лицевого нерва — инфекционно—аллергические, компрессионно-ишемические, травматические. В настоящее время возросло количество пациентов с поражением лицевого нерва за счет увеличения числа бытовых и огнестрельных травм, онкологических заболеваний, патологии околоушной слюнной железы и осложнений после проведения пластических и реконструктивных операций и косметических манипуляций. НЛН характеризуется выпадением как произвольных, так и непроизвольных движений мимических мышц, утратой рефлексов, мышечной атонией и дегенеративной атрофией мышц. Внешне это проявляется асимметрией лица, которая может возникать не только при мимике, но и в состоянии покоя. У пациентов возникают серьезные физические, функциональные нарушения, снижающие качество жизни. Нарушается эстетическое восприятие лица, что приводит к психологической травме, дезадаптации в обществе.

Лечение НЛН проводится в зависимости от этиологии, выраженности, длительности как консервативно, так и хирургическим путем. Но даже при успешном результате лечения сложно добиться полного восстановления функции мимических мышц, и асимметрия лица может остаться. По полученным нами данным клинического исследования и электронейромиографии (ЭНМГ), страдает не только пораженная сторона лица, но и здоровая. В паретичных мышцах формируются контрактуры и синкинезии; на здоровой стороне — гипертонус мимических мышц, усугубляющий асимметрию. Поэтому необходимо проводить коррекцию выявленных нарушений как на пораженной, так и на здоровой стороне. Ботулотоксин вводится в гипертоничные мышцы здоровой стороны и в зоны контрактур и синкинезий на пораженной стороне.

Одним из важных направлений эстетической неврологии является лечение потливости. По статистике гипергидроз встречается у мужчин в 1,5 раза чаще, чем у женщин. По причинам возникновения гипергидроз подразделяют на первичный (так называемый эссенциальный) и вторичный (на фоне других заболеваний). По распространенности гипергидроз может быть генерализованным и локальным. Эссенциальный гипергидроз — самая частая форма расстройств потоотделения, чаще встречается локальный гипергидроз в области подмышечных впадин, ладоней и стоп. У пациентов с эссенциальным гипергидрозом отмечено как увеличение количества потовых желез, так и повышение их реакций на обычные, даже несущественные, стимулы. Как правило, эссенциальный гипергидроз проявляется с детства, резко усиливаясь в пубертатный период.

Прежде чем поставить диагноз эссенциального (первичного) гипергидроза, необходимо исключить целый ряд заболеваний неврологической, эндокринной и соматической природы, вызывающих вторичный гипергидроз. В последние годы во всем мире наиболее популярным способом лечения локального гипергидроза стало внутрикожное введение ботулотоксина. После лечения никогда не возникает компенсаторный гипергидроз. Ботулотоксин может применяться для лечения всех видов локального гипергидроза, как первичного, так и вторичного, в том числе и таких редких форм, как гипергидроз лица, головы, паховой области.

Важным направлением эстетической неврологии является анализ причин побочных эффектов и нежелательных явлений. Природа побочных эффектов может быть различной, нередко побочные эффекты проявляют имеющуюся скрытую патологию, в частности, асимметрия воздействия может выявить патологию лицевого нерва, а головная боль может свидетельствовать о вовлечении системы тройничного нерва или компенсаторном напряжении затылочных мышц. Во всех случаях возникновения нежелательных явлений первым шагом должно стать выявление диагностически значимых побочных эффектов и дальнейшее неврологическое обследование, а затем уже коррекция, если это возможно, эстетических недочетов.

Неадекватный или несимметричный эффект инъекции, даже в случаях корректного введения и правильно рассчитанной дозы, может быть связан с рядом обстоятельств: асимметрия строения мышц, слабость соединительной ткани, состояние после перенесенных операций, эндокринные и метаболические нарушения, фаза менструального цикла (нежелательно делать инъекцию во время менструации) и др. Поэтому правилом должно быть стремление достичь не максимально возможного, а оптимального эстетического эффекта. Таким образом, в эстетической неврологии приоритетным становится диагностическое направление, позволяющее врачу-косметологу на ранних стадиях заподозрить возможное неврологическое расстройство и принять своевременные меры. В этом смысле инъекция ботулотоксина является не только проверенным и надежным лечебным и эстетическим средством, но и важным диагностическим методом. В МЗ и СР РФ зарегистрированы технологии по применению препарата Диспорт в эстетической медицине.

Ботулотоксин при болевых синдромах

Мигрень — одно из самых известных и распространенных неврологических заболеваний, встречается во взрослой популяции со средней частотой 12% (6% у мужчин и 18% у женщин) и 4% — в детском возрасте. Исследования последних лет показали эффективность препаратов ботулотоксина при различных болевых синдромах, включая нейропатическую боль, боль в спине, боли при «хлыстовых» травмах, а также мигрени и других типах хронических головных болей. Хотя мигрень не является опасным для жизни заболеванием, она значительно снижает качество жизни пациентов. Всемирная Организация Здравоохранения относит мигрень к группе наиболее дезадаптирующих хронических заболеваний. Высокоэффективным стало лечение приступов мигрени с введением в широкую клиническую практику 5-HT1B/1D-агонистов, известных как триптаны. К профилактическому (превентивному) лечению мигрени, напротив, относятся настороженно, часто пренебрегая им. Показано, что только 3—5% пациентов с мигренями, которые нуждаются в профилактическом лечении, действительно получают такую помощь. Использование ботулинического токсина типа А (БТА) является новым подходом в профилактике головных болей, учитывая хорошую переносимость лечения, безопасность, отсутствие системных побочных эффектов и большую продолжительность действия — характеристики, которые очень выигрышны для продолжения использования в клинической практике.

Впервые эффективность БТА при головных болях была отмечена пластическим хирургом William Binder, когда многие из его пациентов, получавшие инъекции ботулотоксина для коррекции мимических морщин межбровной области, отметили уменьшение частоты и тяжести головных болей. После этих начальных наблюдений было проведено мультицентровое открытое исследование БТА у пациентов с мигренью, что дало толчок к бурному интересу в этой области.

При мигрени препараты ботулотоксина типа А обычно вводят в область glabella, височные, лобные и иногда затылочные области. Используют несколько методик: «фиксированных точек»; «следуя за болью» («follow the pain»), когда выбор точек для инъекций зависит от локализации боли или мышечного напряжения; или их комбинацию. Перед инъекций уточняется «анатомическая» локализация боли и пальпируются перикраниальные мышцы, мышцы заднелатеральной области шеи и плечевого пояса для выявления зон мышечного напряжения. Выбор методики введения БТА во многом зависит от жалоб пациента и данных врачебного осмотра. Методика «фиксированных точек» чаще применяется при мигрени, а методика «следуя за болью» — при головных болях напряжения; оба подхода используются при смешанных головных болях.

Предложено несколько теорий антиноцицептивного влияния ботулотоксина.

1. Ослабляя длительное мышечное сокращение, ботулотоксин может уменьшать высвобождение различных веществ, приводящих к сенситизации мышечных ноцицепторов.
2. Воздействуя на активность мышечных веретен, ботулотоксин может опосредованно (непрямое действие) уменьшать мышечную боль, связанную с избыточным мышечным сокращением. Поскольку афференты мышечных веретен имеют важные супраспинальные проекции, изменение их активности после инъекций ботулотоксина может изменять активность сенсорных систем на уровне ЦНС.
3. Ботулотоксин может подавлять нейрогенное воспаление, роль которого обсуждается в патогенезе мигрени и других болевых синдромов.
4. Ботулотоксин может нарушать высвобождение не только ацетилхолина, но и других нейротрансмиттеров.

Имеются доказательства, что БТА ингибирует высвобождение субстанции Р in vitro. In vivo показано влияние БТА на болевое поведение крыс, что связывают с уменьшением высвобождения глютамата. Клинические и доклинические исследования указывают, что БТА может воздействовать на многих этапах патофизиологического каскада при головных болях, хотя не ясно, какой этап считать наиболее важным.

Использование БТА при других первичных головных болях, таких как головные боли напряжения, кластерные головные боли, хроническая пароксизмальная гемикрания, также требует продолжения исследований. Для практикующих врачей, регулярно сталкивающихся с проблемой головной боли, препараты БТА становятся ценным лекарственным средством при лечении пациентов с тяжелыми приступами мигрени и хронической мигренью.

Ботулотоксин активно и успешно используется в лечении миофасциальных болевых синдромов (синдром плече-лопаточной периартропатии, верхней апертуры грудной клетки, боль в спине, теннисный локоть, миофасциальный болевой синдром лица). Российские неврологи в этом пионерском направлении достигли значительных успехов, что отражено в публикациях последних лет.